Таблица доказательств
Кейс 8. Поиск терапевтических мишеней в гематологии по данным WGS. Составлена 20 октября 2026 по объединённому датасету от 19.10.2026.
Статусы проверки
| Статус | Что означает |
|---|---|
| ПОДТВЕРЖДЕНО | Первоисточник открыт и прочитан, приведённые формулировки и числа взяты из него |
| ССЫЛКА НАЙДЕНА | Публикация идентифицирована, выходные данные установлены, полный текст закрыт для автоматического чтения |
Блок D. Данные
| № | Утверждение | Тип доказательства | Источник | Статус |
|---|---|---|---|---|
| D1 | Набор содержит 9141 строку, 338 вариантов в четырёх генах (F7, F11, GSPT1, MYC), сборка GRCh38, Ensembl release 116, выгрузка 19.10.2026 | первичные данные | Файл variant_population_frequencies_full.csv; состав подтверждается проверками A1–A4 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| D2 | Счётчики аллелей и знаменатели равны нулю в 9139 строках из 9141, поэтому независимый пересчёт частоты невозможен | собственная проверка | Расчёт по полям allele_count и allele_number_derived файла variant_population_frequencies_full.csv; воспроизводится проверкой B1 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| D3 | Поле denominator_method описывает суммирование счётчиков аллелей, которых в этих строках нет |
собственная проверка | Сопоставление полей denominator_method и allele_number_derived; воспроизводится проверкой B2 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| D4 | Поле allele_frequency_recalculated дословно повторяет allele_frequency_source во всех 9141 строке |
собственная проверка | Сопоставление двух полей; воспроизводится проверкой B3 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| D5 | 1069 пар строк содержат две разные частоты при одинаковых варианте, популяции и метке аллеля; принадлежность значения минорному аллелю из файла не следует | собственная проверка | Группировка по паре «вариант — популяция»; воспроизводится проверкой B4 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| D6 | Из 338 вариантов частота минорного аллеля достигает 0,01 хотя бы в одном срезе у 11; наибольшая частота по набору составляет 0,158 | собственная проверка | Расчёт по полю allele_frequency_source; воспроизводится проверками C1–C3 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| D7 | Российская когорта представлена двумя строками одного варианта rs6046 (ген F7), 100 обследованных; это единственные строки набора со счётчиками аллелей | первичные данные | Строки с is_russian_cohort = True файла variant_population_frequencies_full.csv; воспроизводится проверками C4–C5 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| D8 | Для rs6046 в наборе отсутствуют международные частоты, поэтому российская оценка не может быть сопоставлена внутри этих данных | собственная проверка | Перечень популяционных срезов для rs6046; воспроизводится проверкой C4 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
Блок G. Мишень GSPT1 (eRF3a)
| № | Утверждение | Тип доказательства | Источник | Статус |
|---|---|---|---|---|
| G1 | GSPT1 — фактор терминации трансляции, взаимодействующий с eRF1 | структурная и молекулярная биология | Matyskiela ME, Lu G, Ito T и соавт. A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4CRBN ubiquitin ligase. Nature. 2016;535:252–257. doi:10.1038/nature18611 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G2 | Соединение CC-885 связывает цереблон — субстратный рецептор лигазы CRL4CRBN — и перенаправляет её на GSPT1, который убиквитинируется и деградирует; деградация зависит от цереблона | структурная биология, кристаллография комплекса | Matyskiela ME, Lu G, Ito T и соавт. A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4CRBN ubiquitin ligase. Nature. 2016;535:252–257. doi:10.1038/nature18611 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G3 | GSPT1 связывается с цереблоном через поверхностный поворот с глицином в ключевом положении; сходный мотив обнаружен у другого субстрата цереблона, Ikaros | структурная биология | Matyskiela ME, Lu G, Ito T и соавт. A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4CRBN ubiquitin ligase. Nature. 2016;535:252–257. doi:10.1038/nature18611 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G4 | Клетки острого миелоидного лейкоза, полученные от пациентов, высокочувствительны к CC-885; за подавление роста отвечает именно утрата GSPT1 | клеточные модели, образцы пациентов | Matyskiela ME, Lu G, Ito T и соавт. A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4CRBN ubiquitin ligase. Nature. 2016;535:252–257. doi:10.1038/nature18611 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G5 | Деградация GSPT1 нарушает терминацию трансляции и активирует интегрированный стрессовый ответ | механизм | Sellar RS, Sperling AS, Słabicki M и соавт. Degradation of GSPT1 causes TP53-independent cell death in leukemia while sparing normal hematopoietic stem cells. Journal of Clinical Investigation. 2022;132(16):e153514. doi:10.1172/JCI153514 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G6 | Гибель лейкозных клеток при деградации GSPT1 не зависит от TP53: клетки с мутантным и нулевым TP53 плохо отвечали на цитарабин и даунорубицин, но на CC-885 отвечали так же, как клетки с интактным TP53 | клеточные модели | Sellar RS, Sperling AS, Słabicki M и соавт. Degradation of GSPT1 causes TP53-independent cell death in leukemia while sparing normal hematopoietic stem cells. Journal of Clinical Investigation. 2022;132(16):e153514. doi:10.1172/JCI153514 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G7 | В мышиной модели с внесённой заменой препараты, деградирующие GSPT1, были эффективны in vivo при относительной сохранности числа и функции долгоживущих гемопоэтических стволовых клеток | мышиные модели | Sellar RS, Sperling AS, Słabicki M и соавт. Degradation of GSPT1 causes TP53-independent cell death in leukemia while sparing normal hematopoietic stem cells. Journal of Clinical Investigation. 2022;132(16):e153514. doi:10.1172/JCI153514 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G8 | Чувствительность связана со скоростью трансляции: утрата фактора инициации EIF4A1 защищала клетки от CC-885, что указывает на большую уязвимость клеток с высоким уровнем трансляции | скрининг CRISPR | Sellar RS, Sperling AS, Słabicki M и соавт. Degradation of GSPT1 causes TP53-independent cell death in leukemia while sparing normal hematopoietic stem cells. Journal of Clinical Investigation. 2022;132(16):e153514. doi:10.1172/JCI153514 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G9 | CC-90009 — первый в классе деградер GSPT1, модулятор лигазы цереблона; изучался как монотерапия в исследовании первой фазы с подбором дозы у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным острым миелоидным лейкозом | клиническое исследование первой фазы | Clinical Activity of CC-90009, a Cereblon E3 Ligase Modulator and First-in-Class GSPT1 Degrader, As a Single Agent in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (R/R AML): First Results from a Phase I Dose-Finding Study. Blood. 2019;134(Supplement 1):232. https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/232/426122 | ССЫЛКА НАЙДЕНА |
Противоречащие и ограничивающие данные по GSPT1
| № | Утверждение | Тип доказательства | Источник | Статус |
|---|---|---|---|---|
| G10 | Деградация эндогенного GSPT1 соединениями CC-885 и CC-90009 вызывала быструю гибель мышей с гуманизированным Crbn; непригодная для деградации замена Gspt1 G574N предотвращала и токсичность, и связанные с ней изменения транскрипции, что указывает на механизменный, а не побочный характер эффекта | мышиные модели | Pu Y-S, He Y-M, Wei X-F, Zhang Y, Fang J-F, Peng B, Cang Y. On-target toxicity of GSPT1 molecular glue degraders in mice. bioRxiv, 2026. https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.02.14.705470v1.full | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G11 | Описанная токсичность затрагивает желудочно-кишечный тракт (вздутие, паралитическая непроходимость, апоптоз клеток крипт, бактериальная транслокация), селезёнку и кроветворение (атрофия белой пульпы, лимфопения, выраженная потеря B-клеток при относительной сохранности T-клеток), печень (рост трансаминаз, изменения билирубина и альбумина) | мышиные модели | Pu Y-S, He Y-M, Wei X-F, Zhang Y, Fang J-F, Peng B, Cang Y. On-target toxicity of GSPT1 molecular glue degraders in mice. bioRxiv, 2026. https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.02.14.705470v1.full | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| G12 | Авторы характеризуют терапевтическое окно как изначально узкое, поскольку деградация GSPT1 нарушает гомеостаз необходимых тканей, и указывают на возможные пути его расширения: отбор опухолей с особой чувствительностью к утрате GSPT1, комбинированные режимы, снижение или оптимизация дозы | мышиные модели, выводы авторов | Pu Y-S, He Y-M, Wei X-F, Zhang Y, Fang J-F, Peng B, Cang Y. On-target toxicity of GSPT1 molecular glue degraders in mice. bioRxiv, 2026. https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.02.14.705470v1.full | ПОДТВЕРЖДЕНО |
Источник G10–G12 представляет собой препринт и рецензирование не проходил, что снижает его вес по сравнению с G5–G8. Вместе с тем два источника не противоречат друг другу напрямую: в G7 сохранность гемопоэтических стволовых клеток показана в модели с внесённой заменой, тогда как в G10 гибель наступает у мышей с гуманизированным цереблоном, то есть в иной системе. Согласование этих данных определяет выбор доклинической модели и входит в план проверки.
Блок F11. Мишень F11 (фактор XI)
| № | Утверждение | Тип доказательства | Источник | Статус |
|---|---|---|---|---|
| F1 | rs2036914 ассоциирован с тромбозом глубоких вен; аддитивное отношение шансов 1,30 (95 % ДИ 1,19–1,42) | генетика человека, случай-контроль | Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJM, Arellano AR, Tong C, Rowland CM, Catanese J, Young BA, Reitsma PH, Devlin JJ, Rosendaal FR. Gene Variants Associated With Deep Vein Thrombosis. JAMA. 2008;299(11):1306–1314. doi:10.1001/jama.299.11.1306 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| F2 | Ассоциация частично опосредована уровнем фактора XI: после поправки на уровень FXI отношение шансов снижается до 1,19 (1,08–1,30) | генетика человека | Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJM, Arellano AR, Tong C, Rowland CM, Catanese J, Young BA, Reitsma PH, Devlin JJ, Rosendaal FR. Gene Variants Associated With Deep Vein Thrombosis. JAMA. 2008;299(11):1306–1314. doi:10.1001/jama.299.11.1306, таблица 4 | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| F3 | Высокий уровень фактора XI — самостоятельный фактор риска венозного тромбоза | эпидемиология | Meijers JCM, Tekelenburg WLH, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High Levels of Coagulation Factor XI as a Risk Factor for Venous Thrombosis. New England Journal of Medicine. 2000;342(10):696–701. doi:10.1056/NEJM200003093421004, PMID 10706899 | ССЫЛКА НАЙДЕНА |
| F4 | Снижение FXI и ожидаемое снижение клинического риска оценивались методом менделевской рандомизации | менделевская рандомизация | Leveraging Human Genetics to Estimate Clinical Risk Reductions Achievable by Inhibiting Factor XI. Stroke. 2019. doi:10.1161/STROKEAHA.119.026545, PMID 31558144 | ССЫЛКА НАЙДЕНА |
| F5 | Кровотечения при дефиците фактора XI носят преимущественно спровоцированный характер — хирургическое вмешательство, травма, носовые кровотечения, обильные менструации — и выраженность их варьирует даже при уровне фактора ниже 20 % | клинический обзор | Factor XI Deficiency. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2021. Идентификатор издателя S0889-8588(21)00091-5. https://www.hemonc.theclinics.com/article/S0889-8588(21)00091-5/fulltext | ССЫЛКА НАЙДЕНА |
| F6 | Варианты rs2036914 и rs2289252, на которых построены утверждения F1 и F2, в объединённый датасет не вошли | собственная проверка | Перечень идентификаторов файла variant_population_frequencies_full.csv; воспроизводится проверкой A2 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
Прецеденты разработки по F11
| № | Утверждение | Тип доказательства | Источник | Статус |
|---|---|---|---|---|
| P1 | Абелацимаб — моноклональное антитело к FXI/FXIa. Исследование третьей фазы при опухоль-ассоциированном тромбозе (NCT05171049, 1150 пациентов) остановлено: препарат не превзошёл апиксабан. Второе исследование третьей фазы (NCT05171075) также остановлено | отраслевое сообщение | Novartis narrows focus for anticoagulant after failure to best Eliquis in phase 3 trial. Fierce Biotech, апрель 2026. https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-narrows-focus-anticoagulant-once-anchored-anthos-spinout | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| P2 | Абелацимаб продолжает разрабатываться при фибрилляции предсердий (NCT05712200), подача на регистрацию планируется в 2028 году | отраслевое сообщение со ссылкой на годовой отчёт | Novartis narrows focus for anticoagulant after failure to best Eliquis in phase 3 trial. Fierce Biotech, апрель 2026, со ссылкой на годовой отчёт Novartis за 2025 год. https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-narrows-focus-anticoagulant-once-anchored-anthos-spinout | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| P3 | Милвексиан — ингибитор FXIa. Исследование Librexia ACS прекращено 14 ноября 2025 года по итогам промежуточного анализа: комитет счёл достижение первичной конечной точки маловероятным. Новых сигналов по безопасности не выявлено | пресс-релиз разработчика | Update on Phase 3 Librexia ACS Trial. Bristol Myers Squibb, пресс-релиз от 14 ноября 2025. https://news.bms.com/news/details/2025/Update-on-Phase-3-Librexia-ACS-Trial/default.aspx | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| P4 | Исследования Librexia AF и Librexia STROKE продолжены, основные данные ожидаются в 2026 году | пресс-релиз разработчика | Update on Phase 3 Librexia ACS Trial. Bristol Myers Squibb, пресс-релиз от 14 ноября 2025. https://news.bms.com/news/details/2025/Update-on-Phase-3-Librexia-ACS-Trial/default.aspx | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| P5 | Фезомерсен (ранее IONIS-FXI-LRx) снижает выработку фактора XI в печени; подкожное введение раз в четыре недели в дозах 40, 80 и 120 мг. В исследовании фазы 2b RE-THINC ESRD (307 пациентов с терминальной почечной недостаточностью на гемодиализе, до 48 недель) достигнута значимая редукция активности фактора XI без увеличения частоты больших и клинически значимых небольших кровотечений по сравнению с плацебо | пресс-релиз разработчика | Ionis announces positive topline results from Phase 2b clinical study of fesomersen, a potential novel anti-thrombotic treatment. Ionis Pharmaceuticals, пресс-релиз от 28 июля 2022. https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-positive-topline-results-phase-2b-clinical-study | ПОДТВЕРЖДЕНО |
| P6 | 4 ноября 2022 года Bayer вернула права на фезомерсен компании Ionis несмотря на положительные результаты фазы 2b; решение названо бизнес-обусловленным, компания сосредоточилась на асундексиане | отраслевое сообщение | Bayer Returns Thrombosis Drug to Ionis Despite Positive Phase II Results. BioSpace, 4 ноября 2022. https://www.biospace.com/article/bayer-returns-thrombosis-drug-to-ionis-despite-positive-phase-ii-results | ПОДТВЕРЖДЕНО |
Клиническая трансляция мишени F11 зависит от показания и от обстоятельств, не связанных с эффективностью. При опухоль-ассоциированном тромбозе и остром коронарном синдроме программы остановлены по результатам анализа данных; при фибрилляции предсердий продолжаются; фезомерсен достиг первичной конечной точки и был возвращён разработчику по решению партнёра о приоритетах портфеля.
Блок F7. Мишень F7 (фактор VII)
| № | Утверждение | Тип доказательства | Источник | Статус |
|---|---|---|---|---|
| S1 | rs6046 соответствует замене R353Q в гене F7 и изучался на предмет связи с риском инфаркта миокарда в систематическом обзоре с мета-анализом | мета-анализ | Polymorphism of R353Q (rs6046) in factor VII and the risk of myocardial infarction: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018. doi:10.1097/MD.0000000000012566, PMID 30278561 | ССЫЛКА НАЙДЕНА |
| S2 | Для rs6046 в наборе приведены две строки российской когорты: частоты 0,153 и 0,847 при AC 31 и 169 из AN 200 | первичные данные | Строки с is_russian_cohort = True файла variant_population_frequencies_full.csv, поле source_url указывает на https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/3290 |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| S3 | Заявленная частота 0,153 согласуется с пересчётом из счётчиков: 31 / 200 = 0,155; расхождение 0,002 отвечает округлению до трёх знаков | собственная проверка | Расчёт по строкам российской когорты; воспроизводится проверкой D2 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| S4 | Первоисточник российских частот, указанный в наборе, автоматическому чтению недоступен; выходные данные публикации по ссылке из файла не установлены | ограничение проверки | Поле source_url файла variant_population_frequencies_full.csv; сайт журнала закрывает автоматический доступ |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
Утверждение S4 ограничивает вес S2: сам факт наличия российских данных в наборе проверен, но публикация, из которой они взяты, не прочитана, и её состав, методика и репрезентативность остаются неизвестными.
Блок M. Методология выбора модальности
| № | Утверждение | Тип доказательства | Источник | Статус |
|---|---|---|---|---|
| M1 | Дерево приводит GSPT1 к индуцированной деградации — модальности, реализованной в CC-885 и CC-90009 | собственная проверка на внешнем прецеденте | Проверка E4 в tests.js; прецедент документирован пунктами G2 и G9 настоящей таблицы |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| M2 | Дерево приводит F11 и F7 к олигонуклеотидным подходам и антителу — классам, представленным фезомерсеном и абелацимабом | собственная проверка на внешнем прецеденте | Проверки E1–E2 в tests.js; прецеденты документированы пунктами P1 и P5 настоящей таблицы |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| M3 | Дерево не различает F7 и F11 по выбору платформы и даёт для них одинаковый приоритет | собственная проверка | Проверка E2 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| M4 | Каждое слагаемое рейтинга сопровождается номером правила и текстовым обоснованием | собственная проверка | Проверка E10 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| M5 | Веса правил заданы экспертно; обучающей выборки «мишень — исход программы» не существует, поэтому метрики предсказательной точности не применимы | ограничение метода | Проверка E11 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
| M6 | Частота аллеля, распространённость заболевания и число подходящих пациентов — величины разного порядка, и инструмент не выводит одну из другой | собственная проверка | Проверки D3–D4 в tests.js |
ПОДТВЕРЖДЕНО |
Совпадение M3 отражает действительное сходство мишеней: оба белка секретируются гепатоцитом и имеют связывающий карман. Различие между ними лежит не в платформе доставки, а в ширине терапевтического окна, которую дерево не оценивает.
Сводка
| Статус | Количество |
|---|---|
| ПОДТВЕРЖДЕНО | 37 |
| ССЫЛКА НАЙДЕНА | 5 |
| Всего утверждений | 42 |
Утверждений без первоисточника нет.
Пять утверждений со статусом «ссылка найдена» идентифицированы по выходным данным; их полные тексты закрыты для автоматического чтения и доступны через научную библиотеку.
Расчёты и проверка источников
Числа, относящиеся к набору данных, и результаты проверок получены вычислением из файла и кода. Статус проверки указан у каждого утверждения.
Решение кейса 8. Числа частот вычислены из приложенного набора данных. Для научных утверждений указаны первоисточники и статусы проверки.